Medigene menyajikan data baru untuk MDG2011, TCR pertama dalam perpustakaan novel KRAS, menunjukkan kemampuan Platform E2E miliknya untuk menghasilkan terapi TCR-T yang diperkuat terhadap mKRAS G12V A*11

Planegg/Martinsried, November 4, 2023. Medigene AG (Medigene, “Perusahaan”, FSE: MDG1, Prime Standard), sebuah perusahaan platform imunoonkologi yang berfokus pada penemuan dan pengembangan terapi sel T untuk tumor solid, mempresentasikan data preklinis baru program MDG2011 mereka yang merupakan kandidat terdepan yang optimal untuk reseptor sel T (TCR) spesifik mutasi Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue (mKRAS) yang menarget HLA A*11, dalam kombinasi dengan protein beralih stimulasi kostimulatori PD1-41BB (CSP) pada Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) 2023 November 1-5, 2023, di San Diego, AS.

Poster dengan judul “Sebuah perpustakaan baru reseptor sel T spesifik mutasi KRAS yang memiliki afinitas optimal yang terkait dengan beberapa HLAs, dalam kombinasi dengan sebuah protein beralih stimulasi kostimulatori PD1-41BB dan peningkatan” tersedia di situs web Medigene: https://medigene.com/science/abstracts/

“Pendekatan unik dari Platform Ujung ke Ujung (E2E) kami telah memungkinkan kami untuk menghasilkan tiga kandidat terdepan untuk program MDG2011 kami, dimana kami telah memberi prioritas satu, menarget mKRAS G12V-HLA-A*11, yang mengkonfirmasi kemampuan kami untuk mengidentifikasi TCR dengan afinitas optimal tidak hanya untuk antigen kanker-testis tetapi juga untuk neoantigen, keduanya target yang divalidasi untuk pengobatan pasien tumor solid,” kata Dr. Selwyn Ho, Chief Executive Officer di Medigene. “Lebih lanjut mempersenjatai dan meningkatkan sel TCR ini dengan teknologi seperti PD1-41BB CSP menunjukkan bahwa ini memiliki potensi yang jelas untuk mengatasi lingkungan mikro tumor yang menekan sistem kekebalan tubuh, mengarah pada hasil yang diperbaiki dan berkelanjutan dari terapi TCR-T pada tumor solid yang sulit diobati.”

Neoantigen (juga dikenal sebagai mutasi penggerak onkogenik) terkait dengan mutasi yang sendiri cukup untuk memulai dan mempertahankan kanker, dengan gen KRAS menjadi salah satu mutasi yang paling sering terjadi pada kanker solid. Sampai saat ini, 21 mutasi yang disebut missense (dimana satu asam amino ditukar) telah diidentifikasi pada gen KRAS, dengan G12D, G12V dan G12C menjadi yang paling umum. Mengingat prevalensi tinggi berbagai mutasi dalam gen KRAS dan keterbatasan pendekatan terapi saat ini, terdapat kebutuhan yang belum terpenuhi untuk lebih memperbaiki terapi target.

Data yang disajikan mendemonstrasikan, menggunakan pendekatan bervolume tinggi, generasi TCR dengan afinitas optimal yang menarget neoantigen mKRAS G12V yang dipresentasikan oleh beberapa subtip HLA-A*11 melalui penggunaan Platform Ujung ke Ujung unik Perusahaan dan menunjukkan lebih lanjut karakterisasi in vitro terkait spesifisitas, sensitivitas, dan keamanan (3S), dari beberapa kandidat TCR dalam kombinasi dengan PD1-41BB-CSP.

Ekspresi rekombinan TCR (rTCR) dan PD1-41BB CSP yang kuat ditunjukkan untuk tiga kandidat TCR. TCR menunjukkan spesifisitas yang sangat baik untuk target mKRAS G12V, diverifikasi dengan pelepasan interferon-gamma (IFNγ) hanya terdeteksi setelah stimulasi dengan target mKRAS G12V tetapi tidak setelah stimulasi dengan KRAS alami jenis liar. Masing-masing dari tiga kandidat TCR menunjukkan pola pengenalan peptide khusus mKRAS G12V yang unik yang dipresentasikan oleh berbagai subtip HLA-A*11, mendukung kehalusan spesifisitas dari kandidat TCR yang dipilih.

Ketiga kandidat TCR menunjukkan sensitivitas tinggi, merespons level peptide mKRAS-G12V yang sangat rendah yang dipresentasikan oleh sel penyaji antigen yang diinokulasi dengan berbagai jumlah peptide mKRAS G12V.

Selanjutnya, pelepasan IFNγ yang meningkat terlihat setelah stimulasi sel T yang mengekspresikan TCR dengan garis sel tumor yang mengekspresikan level antigen mKRAS hanya rendah dan kelangsungan hidup sel kanker terbatas pada garis sel kanker asal berbeda setelah eksposur terhadap sel T yang koekspresi salah satu dari tiga rTCR mKRAS G12V-HLA-A*11 dengan PD1-41BB CSP. Efek ini terbatas pada sel kanker yang mengekspresikan mKRAS G12V, karena sel kanker yang mengandung KRAS jenis liar tidak terpengaruh. Selain itu, kemampuan membunuh yang meningkat dan berkelanjutan dari sferoid tumor 3D terdeteksi dengan kandidat TCR yang dipilih, menunjukkan aktivitas sitotoksik yang kuat yang ditargetkan pada sel kanker dengan mKRAS G12V.

Akhirnya, ketiga kandidat TCR masing-masing menunjukkan profil keamanan yang menguntungkan. Tidak ada dari TCR yang mengenali alotip HLA selain HLA-A11 dalam panel garis sel yang mengekspresikan alotip HLA umum secara global. Yang paling penting, sel sehat yang mewakili jaringan atau organ utama tidak memicu pelepasan IFNγ setelah eksposur terhadap kandidat TCR, yang menyetujui bahwa sitotoksisitas terbatas pada sel kanker dengan tidak adanya tanda toksisitas pada jaringan sehat.

— akhir dari siaran pers —

Tentang Medigene AG

Medigene AG (FSE: MDG1) adalah perusahaan platform imunoonkologi yang didedikasikan untuk mengembangkan terapi sel T untuk secara efektif menghilangkan kanker. Platform Ujung ke Ujung mereka, yang dibangun berdasarkan teknologi generasi dan optimalisasi reseptor sel T (TCR) yang eksklusif dan beberapa, serta teknologi peningkatan produk, memungkinkan Medigene untuk menciptakan terapi TCR-T yang berkualitas terbaik dan berbeda untuk beberapa indikasi tumor solid yang dioptimalkan untuk keamanan, keefektifan dan kelangsungan. Platform ini menyediakan kandidat produk baik untuk jalur terapeutik mereka sendiri maupun untuk mitra kerja sama. Untuk informasi lebih lanjut, silakan kunjungi www.medigene.com

Tentang Platform Ujung ke Ujung Medigene

Imunoterapi Medigene membantu mengaktifkan mekanisme pertahanan alami pasien dengan memanfaatkan sel T dalam pertempuran melawan kanker. Platform Ujung ke Ujung Medigene menggabungkan beberapa teknologi generasi dan optimalisasi TCR yang eksklusif dan paten untuk menciptakan terapi TCR-T yang berbeda dan berkualitas terbaik. Platform ini mencakup beberapa teknologi generasi dan optimalisasi TCR (misalnya, Priming TCR Allogeneik-HLA (Allo-HLA)), serta teknologi peningkatan produk (misalnya, Protein Beralih Stimulasi Kostimulatori PD1-41BB dan CD40L-CD28) untuk mengatasi tantangan dalam mengembangkan terapi TCR-T yang efektif, berkelanjutan dan aman. Kerja sama dengan beberapa perusahaan termasuk BioNTech dan 2seventy bio terus menvalidasi aset dan teknologi platform. Untuk informasi lebih lanjut, silakan rujuk pada publikasi terbaru oleh Dolores J. Schendel, diterbitkan dalam Frontiers in Oncology, bagian Molecular and Cellular Oncology: Evolusi melalui Inovasi sebagai Kekuatan Mendorong untuk Memperbaiki Terapi TCR-T.

Tentang Protein Beralih Stimulasi Kostimulatori PD1-41BB Medigene

Pengekangan checkpoint melalui jalur PD-1/PD-L1:

Sel tumor solid sensitif terhadap pembunuhan oleh sel T yang diaktivasi tetapi dapat meloloskan aktivitas pembunuhan ini dengan memproduksi molekul inhibitor yang dikenal sebagai ‘protein checkpoint’, seperti Ligand 1 Kematian Program (PD-L1), pada permukaannya. Ketika hal ini terjadi, sel T yang diaktivasi yang mengekspresikan PD-1, reseptor alami untuk PD-L1, dinonaktifkan. Ekspresi PD-L1 adalah mekanisme resistensi kekebalan adaptif untuk tumor yang dapat membantu mereka bertahan dan tumbuh.

Jalur kostimulasi 4-1BB (CD137):

Respon imun T yang efektif terhadap antigen membutuhkan sinyal kostimulasi yang kuat dari molekul kostimulatori seperti 4-1BB (CD137). Protein beralih stimulasi kostimulatori Medigene menggabungkan domain ekstraseluler PD-1 dan sitoplasmik 4-1BB, memungkinkan sel TCR-T untuk memperoleh sinyal kostimulasi 4-1BB yang kuat bahkan ketika berinteraksi dengan PD-L1 di lingkungan tumor. Hal ini diharapkan untuk meningkatkan daya tahan dan efektivitas sel TCR-T.